Las leucodistrofias son unas enfermedades genéticas raras caracterizadas por la degeneración de la materia blanca del cerebro, llamada mielina. Unos investigadores europeos unieron esfuerzos para desarrollar novedosas terapias para el tratamiento de estas enfermedades discapacitantes.
La amplia investigación llevada a cabo a lo largo de los años ha proporcionado conocimientos de gran importancia sobre la biología de las leucodistrofias. La patología de la enfermedad se debe a una deficiencia o destrucción de la mielina (desmielinización) que causa una disfunción axonal, pero actualmente no existe ninguna terapia. Con el objetivo de hacer frente a esta situación, se inició el proyecto financiado por la Unión Europea LEUKOTREAT, que combina la experiencia de diecinueve grupos de investigación europeos, y asociaciones de pacientes. El principal objetivo era desarrollar estrategias terapéuticas para el tratamiento de las leucodistrofias. Los socios del consorcio LEUKOTREAT crearon una base de datos europea con los datos clínicos, las mutaciones genéticas y las muestras biológicas de más de quinientos pacientes. Los investigadores validaron biomarcadores hallados en fluidos biológicos de pacientes, como el péptido neurotransmisor N-acetil aspartil glutamato (NAAG), para leucodistrofias con error congénito en la formación de mielina. Además, con el objetivo de detectar nuevos biomarcadores, se investigó el papel del estrés oxidativo en la degeneración axonal. Los fibroblastos de los pacientes mostraron un metabolismo mitocondrial alterado. Sin compuestos antioxidantes, esto provocaría la aparición de daño oxidativo. Este descubrimiento, junto con otros resultados, señaló de manera clara que el estrés oxidativo es el principal factor responsable de causar las leucodistrofias. Un cribado de alta resolución permitió la identificación de compuestos antioxidantes y antiinflamatorios, o compuestos neuroprotectores, para la paliación de los síntomas de la enfermedad. El ejemplo más claro de este hecho fue un derivado del colesterol, que indujo un retardo en la aparición de algunos síntomas comportamentales en ratones jóvenes.
La terapia de reemplazo de enzimas (ERT) presenta una eficacia limitada en el tratamiento de las leucodistrofias debido al papel que desempeña la barrera hematoencefálica (BHE). La BHE limita la administración de la arilsulfatasa A (ARSA) desde la sangre al parénquima cerebral. Para hacer frente a este problema, los socios del consorcio estudiaron la utilización de minibombas implantables para administrar directamente la ARSA en el cerebro. Los investigadores analizaron vías terapéuticas adicionales en forma de novedosas terapias celulares y genéticas. Se iniciaron ensayos clínicos empleando células madre hematopoyéticas transducidas con vectores virales para la adrenoleucodistrofia vinculada al cromosoma X (ALD) y la leucodistrofia metacromática (MLD) presintomática. Los resultados mostraron que la expresión de la proteína mutada se restauró en casi el 10 % de las células hematopoyéticas en circulación. Es más, este método logró frenar con éxito la progresión de las lesiones desmielinizantes del cerebro. En las formas sintomáticas de MLD, la terapia génica con inyección cerebral directa del vector viral se ha probado satisfactoriamente en modelos animales. La terapia celular, mediante trasplante de células madre neuronales, puede restaurar la producción de mielina. Por último, el LeukoTreat Ethics Research Group, o grupo de investigación ética de LEUKOTREAT, hizo entre pacientes una encuesta de necesidades y expectativas en relación con la investigación sobre las leucodistrofias, para poder comprenderles y respaldarles mejor. Así pues, los socios del proyecto LEUKOTREAT lograron trasladar con éxito muchas estrategias terapéuticas a la aplicación clínica, dando esperanza a muchos pacientes. Además, la eficacia de las intervenciones dietéticas y farmacológicas abre nuevas vías para el desarrollo de nuevos tratamientos terapéuticos menos invasivos. Toda la documentación generada por el proyecto puede descargarse de la web de LEUKOTREAT: directrices para la creación de bases de datos (LeukoDB Charter), documentos sobre el modelo de ética, y formularios de información y consentimiento para pacientes. Pronto se dispondrá también de un folleto que presentará el proyecto y sus resultados, así como un listado definitivo de las publicaciones.