top of page

El síndrome de Dravet

El síndrome de Dravet, también conocido como Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia (SMEI), fue descrito en 1978 por la psiquiatra y epileptóloga Charlotte Dravet. Desde 1989 la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) lo incluye dentro del apartado de ‘Epilepsias y síndromes indeterminados respecto a la localización con crisis generalizadas y focales’. El síndrome de Dravet es una enfermedad de origen genético y se encuadra dentro de la familia patológica de las canalopatías, ya que aproximadamente el 80% de los pacientes afectados presenta una mutación en el gen SCN1A.

La edad de aparición de la enfermedad se sitúa entre los 4 y 12 meses de vida, caracterizándose por convulsiones clónicas o tónico-clónicas generalizadas o unilaterales de duración prolongada tanto en un contexto febril como en ocasiones en ausencia de fiebre. En edades más avanzadas, es frecuente la aparición de otro tipo de crisis, como mioclonías, ausencias atípicas y parciales complejas. Otras comorbilidades como el retraso del desarrollo y los EEG anormales a menudo no son evidentes hasta el segundo o tercer año de vida.


Los problemas comunes asociados con el síndrome de Dravet incluyen: – Convulsiones prolongadas – Convulsiones frecuentes – Trastornos en el comportamiento y espectro autista – Retraso en el desarrollo – Dificultades en el movimiento y el equilibrio – Afecciones ortopédicas – Problemas odontológicos – Problemas de lenguaje y habla – Problemas de crecimiento y nutrición – Dificultades para dormir – Infecciones crónicas – Trastornos de integración sensorial – Deficiente funcionamiento del sistema nervioso autónomo (que regula cosas como la temperatura corporal y la sudoración)

Las opciones de tratamiento actuales son limitadas, y el cuidado constante requerido para una persona que padece el síndrome de Dravet afecta gravemente la calidad de vida del paciente y la familia. Los pacientes con síndrome de Dravet enfrentan una tasa de mortalidad de alrededor del 15% debido a SUDEP (muerte súbita inesperada en la epilepsia), convulsiones prolongadas, accidentes relacionados con convulsiones como ahogamiento e infecciones. La investigación para una cura ofrece a los pacientes y familias la esperanza de una mejor calidad de vida para sus seres queridos.

¿Cuántos afectados existen? El síndrome de Dravet no se describió hasta finales de 1970 y hasta 2003 no existió un test genético que ayudara a diagnosticar la enfermedad. Esto explica que el número de afectados no se conozca con exactitud. Se estima que la incidencia de la enfermedad es de 1 de cada 16.000 nacimientos, lo que la encuadra en el grupo de enfermedades raras (afecta a menos de 1/2.500). Aproximadamente un 25% de los pacientes presenta una historia familiar de epilepsia. Según los últimos estudios, se calcula que en España hay entre 348 y 540 pacientes correctamente diagnosticados. Sin embargo, los datos de prevalencia de la enfermedad nos invitan a pensar que el número de pacientes diagnosticados debiera ser superior a 2.000.

Diagnóstico En el primer año de vida, y especialmente en los primeros episodios, es frecuente confundir el síndrome de Dravet con convulsiones febriles. La diferencia entre una y otra entidad es relevante, ya que en el caso de las convulsiones febriles no se trata de epilepsia, por lo que no está indicado un tratamiento crónico con fármacos antiepilépticos. El síndrome de Dravet, en cambio, precisa de medidas de prevención de la fiebre, cobertura antiepiléptica y tratamiento agresivo inicial ante la posibilidad de un estado epiléptico, así como la puesta en marcha de un programa de atención temprana, por lo que es importante que el paciente sea tratado adecuadamente y por un especialista con la menor demora posible. Hasta hace relativamente poco, el diagnóstico sólo era posible hacia los 2-4 años de vida debido a la necesidad de esperar a la evolución para poder determinarlo, pero el desarrollo del test genético, el estudio molecular y el mejor conocimiento de la clínica permiten en la actualidad hacer el diagnóstico antes. Aunque una primera crisis con fiebre en el síndrome de Dravet puede ser similar a una convulsión febril, hay, no obstante, algunas particularidades en el Dravet que permiten sospecharlo. Las crisis febriles del síndrome de Dravet aparecen en muchos casos antes de los 7 meses, tienden a ser prolongadas y a repetirse en un período breve. Además, suelen ser hemiclónicas, aunque las clónicas bilaterales o generalizadas tampoco son infrecuentes. La temperatura que las desencadena puede no ser excesivamente elevada. Aproximadamente, a un 20% de los pacientes con síndrome de Dravet no se le encontrará mutación genética en el gen SCN1A.


Aspectos a tener en cuenta en el diagnóstico del síndrome de Dravet: – Edad de inicio de las convulsiones – Las convulsiones se desencadenaron por fiebre, enfermedad, calor o emoción a la actividad – Tipos de crisis – Frecuencia de las crisis – Duración de las crisis – Las crisis no han sido controladas por la medicación – Algunos de los medicamentos empleados para las convulsiones empeoraron el cuadro – Aparición de otro tipo de crisis diferentes a las iniciales


La importancia del diagnóstico genético El síndrome de Dravet es una enfermedad para la que no se conoce cura ni fármacos específicos y que no solo es refractaria a tratamiento con los antiepilépticos disponibles actualmente, sino que algunos de estos pueden producir síntomas más severos y de difícil control. Así, se hace imprescindible un diagnóstico precoz que combine diagnóstico clínico y genético. El diagnóstico clínico se realiza a través de una detallada historia de crisis convulsivas, tipo de convulsión, edad de debut, etc., además de pruebas diagnósticas como electroencefalogramas, resonancia meagnética y tomografía computarizada. El diagnóstico genético permite identificar la causa genética molecular del síndrome de Dravet. De esta forma, los pacientes y sus familiares se pueden beneficiar de un apropiado consejo genético familiar y de un servicio de cribado prenatal si desean tener más descendencia. Por otra parte, permite confirmar el diagnóstico clínico previo, ayudando a la administración de un correcto tratamiento para estos pacientes y un mejor seguimiento de la enfermedad. Por todo ello, la inclusión del diagnóstico genético en la práctica clínica habitual, en combinación con el diagnóstico clínico proporcionado por los neurólogos pediatras, permitirá establecer una rutina diagnóstica de calidad que beneficiará a los pacientes con síndrome de Dravet.

Causas Alrededor del 80% de los pacientes diagnosticados con síndrome de Dravet tienen una mutación en el gen SCN1A. Este gen codifica la producción de canales de iones de sodio, que son proteínas de poros incrustadas en la membrana celular que permiten que los iones de sodio entren y salgan de la célula, propagando señales eléctricas. Algunos pacientes que parecen tener síndrome de Dravet tienen otras mutaciones, incluyendo SCN2A y PCDH19, que se corresponden con otros síndromes.

– El 90% de las mutaciones del SCN1A son de novo, lo que significa que no se ha heredado y no se encuentra en los padres del paciente. – Del 4 al 10% de las mutaciones del SCN1A se heredan de los padres. En este caso, hay un 50% de probabilidad de pasar la mutación a futuros niños. – Hay más de 6.000 posiciones para que ocurra una mutación en el gen SCN1A. Por lo tanto, la mayoría de las mutaciones de los pacientes no se han reportado en otras personas. – Se puede observar cualquier tipo de mutación SCN1A en el síndrome de Dravet, y el tipo de mutación no predice la gravedad de la enfermedad. – Las mutaciones en el gen SCN1A también se asocian con migrañas, convulsiones febriles (FS) o epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (GEFS +).



Síntomas clínicos

El síndrome de Dravet es un trastorno del neurodesarrollo que se caracteriza por una epilepsia severa resistente al tratamiento que presenta las siguientes características clínicas y electroencefalográficas: – Inicio en el primer año de vida – Desarrollo cognitivo normal previo al inicio de la crisis – Resistencia al tratamiento farmacológico – Crisis convulsivas prolongadas (más de diez minutos) – Normalidad inicial con deterioro posterior del EEG, asociado a deterioro cognitivo progresivo con ataxia y otras alteraciones motoras

En la mayoría de los casos, las crisis epilépticas comienzan en el primer año de vida. Las primeras crisis están relacionadas con la aparición de fiebre y son convulsiones generalizadas tónicas-clónicas o unilaterales. En muchas ocasiones estas crisis desembocan en estatus epilepticus (episodios de larga duración o con repetición sin recuperación de la conciencia). Con el tiempo, también aparecen crisis afebriles o relacionadas con otros estímulos, y otro tipo de convulsiones como las mioclonías, ausencias atípicas y crisis parciales-complejas.

A partir del segundo año se empiezan a observar síntomas de retraso en el desarrollo cognitivo y psicomotor. En muchos casos se observan ataxia, trastornos incluidos dentro del espectro autista, problemas alimenticios, de crecimiento y trastornos del sueño. El habla suele ser una de las facultades más afectadas. Existe un alto porcentaje de casos que no cumplen todos los requisitos señalados. También se hallan otras formas de epilepsia de inicio clínico similar pero que no evolucionan de forma tan negativa.

Factores desencadenantes de las crisis en el síndrome de Dravet – Cuadro de fiebre – Cambios bruscos de la temperatura corporal (baño, calor, ejercicio físico…) – Determinados estímulos como patrones visuales, luces, etc. – Emociones intensas

Trastornos habituales asociados al espectro del síndrome de Dravet – Coordinación, crecimiento y nutrición – Características del espectro autista y discapacidades de comunicación – Problemas cardiovasculares – Desarrollo y trastornos cognitivos – Salud dental – Disautonomía (problemas con las funciones corporales automáticas: regulación de la temperatura, disminución de la sudoración, función intestinal lenta y frecuencia cardíaca a veces rápida) – Infecciones respiratorias recurrentes e infecciones del oído – Condiciones ortopédicas (como deformidades de los pies, curvatura de la columna vertebral o escoliosis y dificultades para caminar) – Trastornos del sueño

Mortalidad La mortalidad asociada al síndrome de Dravet ha sido descrita en los últimos estudios con porcentajes alrededor del 15%, debido principalmente a la SUDEP (muerte súbita inesperada en la epilepsia), convulsiones prolongadas, accidentes relacionados con convulsiones como ahogamiento e infecciones. La SUDEP representa actualmente la mitad de los casos de mortalidad en el síndrome de Dravet. En los últimos años, se ha producido una leve mejoría de los datos, que puede ser debida a un mejor manejo de las crisis y a una mejor elección de los fármacos antiepilépticos.

¿Qué son las crisis epilépticas? Las crisis o ataques epilépticos son episodios de alteración de la función del cerebro en forma de hiperexcitabilidad neuronal. Durante ellas, la señal eléctrica que utilizan las neuronas para comunicarse entre sí se propaga de forma desordenada y excesiva a otras neuronas vecinas e incluso a regiones alejadas. Las crisis epilépticas afectan a la corteza cerebral, donde se albergan funciones cerebrales que requieren de nuestra voluntad (por ejemplo, hablar, entender, pensar, memorizar, mover los músculos, prestar atención) y es la que recibe información de los órganos de la visión, el oído, el tacto, el olfato y el gusto. Cuando se produce una crisis epiléptica se alteran una o varias de estas funciones, por este motivo, los síntomas durante las crisis epilépticas son muy variables y reflejan la función de la región de corteza cerebral que ha provocado el inicio de la crisis y las funciones de las zonas donde se propaga. Las crisis suelen tener una duración breve, menos de dos minutos, a veces sólo unos segundos. Inmediatamente después de una crisis las neuronas afectadas pierden transitoriamente su función, pues durante la excitación eléctrica consumen toda su energía. Por este motivo, después de cada crisis los enfermos suelen encontrarse cansados, somnolientos, confusos, con debilidad en alguna parte del cuerpo o con dificultad para hablar durante minutos o varias horas. Pasado este tiempo las neuronas recuperan la energía y reanudan su función normal.


¿Qué es un status epilepticus? El status epilepticus se ha definido tradicionalmente como crisis que persisten por más de 30 minutos o 2 o más crisis repetidas sin recuperación de la conciencia entre ellas. Es una emergencia neurológica que requiere una atención inmediata. El diagnóstico y el tratamiento deben ser continuos a lo largo de los primeros minutos hasta su resolución. El status epiléptico puede ser convulsivo o no convulsivo y la monitorización electroencefalográfica continua es de gran ayuda para el diagnóstico y para valorar la respuesta al tratamiento.

Tipos de crisis Las crisis epilépticas se dividen en tres grupos según su inicio:

  • inicio focal,

  • inicio generalizado e

  • inicio desconocido.

Las crisis focales se originan en una región circunscrita de la corteza cerebral, y desde ahí pueden propagarse a otras regiones. Si se asocian con confusión o alteración de la conciencia se denominan crisis parciales complejas, si no se asocian con alteración de la conciencia, son crisis parciales simples. Las crisis generalizadas se originan simultáneamente en los dos hemisferios cerebrales y se asocian con alteración de la conciencia.

Los tipos de crisis epilépticas más habituales en el síndrome de Dravet son:Crisis tónico-clónicas. Son crisis generalizadas (implican los dos hemisferios cerebrales). Comienzan con una rigidez en brazos y piernas (fase tónica), seguido de movimientos espasmódicos en brazos, piernas y cabeza (fase clónica). Los afectados pierden la consciencia durante la convulsión. Estos episodios suelen ser habituales en el síndrome de Dravet a cualquier edad. – Mioclonías. Las mioclonías son movimientos involuntarios, breves, parecidos a sacudidas que provocan una contracción muscular brusca. Son consideradas crisis generalizadas, aunque en alguna ocasión pueden ser focales, causando movimientos bruscos de cabeza, brazo, o párpados. – Crisis focales. Las crisis focales afectan a un área limitada del cerebro y el afectado mantiene la consciencia. En el caso de una crisis parcial compleja se pierde dicha consciencia. – Crisis de ausencia. La mayoría de las ausencias típicas duran solo unos pocos segundos, suelen ser episodios de mirada fija o “ausencias”. Estos episodios pueden ocurrir muchas veces al día. Las ausencias atípicas comienzan de manera más lenta y duran más.

Epilepsias relacionadas El síndrome de Dravet se presenta de manera diferente en cada paciente. Las personas con síndrome de Dravet a menudo se diagnostican erróneamente con otro trastorno convulsivo como el síndrome de Lennox-Gastaut o la epilepsia mioclónica astática, o incluso aún se les da un diagnóstico amplio de epilepsia refractaria. Algunos síndromes de epilepsia, como el PCDH19, una rara epilepsia ligada al cromosoma x que se encuentra con más frecuencia en mujeres que en hombres, comparten muchas características con el síndrome de Dravet. Existen diferencias sutiles entre estos síndromes de epilepsia y Dravet, y debe consultar con el neurólogo pediatra de su hijo si tiene alguna pregunta sobre las epilepsias relacionadas.La siguiente imagen que acompaña a esta publicación ayuda a explicar cómo el síndrome de Dravet se asocia generalmente con mutaciones del gen SCN1A, pero que también se puede encontrar en pacientes con otras mutaciones. Igualmente, la presencia de una mutación en el gen SCN1A no significa necesariamente que el paciente tenga el síndrome de Dravet.


– SCN1A: esta es la mutación más común asociada con el síndrome de Dravet. El gen codifica la subunidad alfa-1 del canal de iones de sodio (Nav1.1), que contiene 2.009 aminoácidos expresados principalmente en neuronas inhibidoras. Las mutaciones generalmente producen una haploinsuficiencia, en la que solo una copia sana del gen (a diferencia de las dos habituales) no es suficiente para mantener una función de red neuronal saludable. La mayoría de las mutaciones son de novo, aunque el 10% puede ser heredado de los padres. Una mayor detección de mosaicismo con mejores técnicas de análisis genético está aumentando esta tasa de herencia. – SCN2A: este gen codifica la subunidad alfa-2 del canal de iones de sodio (Nav1.2). La expresión de este gen aumenta a lo largo de la infancia (a diferencia del SCN1A, que alcanza su punto máximo a los 7-9 meses) y se produce principalmente en las neuronas del hipocampo. Las mutaciones en el gen SCN2A se han encontrado en pacientes con una variedad de síndromes y, a diferencia de las mutaciones de SCN1A, los pacientes a menudo responden a bloqueadores de canales de sodio. – SCN8A: este gen codifica la subunidad alfa-8 (Nav1.6) y se expresa principalmente en neuronas excitatorias (a diferencia del SCN1A, que es inhibitorias). La presentación clínica es distinta al síndrome de Dravet y los pacientes a veces tienen espasmos epilépticos (que no se suele observar en el síndrome de Dravet), no son tan susceptibles a las convulsiones relacionadas con la fiebre, generalmente no tienen ataques mioclónicos y, a menudo, responden a bloqueadores de los canales de sodio. – SCN9A: este gen codifica la subunidad alfa-9 (Nav1.7), expresado en células de los ganglios de la raíz dorsal, células neuroendocrinas y músculo liso. Las mutaciones en este gen causan trastornos de la sensibilidad, incluida la respuesta anormal al dolor. Se ha encontrado que algunos pacientes con síndrome de Down tienen mutaciones en el gen SCN9A, pero es probable que haya una causa más poligénica del síndrome de Dravet en estos casos. – SCN1B: este gen codifica la subunidad beta-1 del canal de iones de sodio, que regula la entrada del canal de sodio en el lado externo de la membrana celular. Se han encontrado mutaciones en el gen SCN1B en varios pacientes con Epilepsia Generalizada con Crisis Febriles Plus (GEFS+) pero en muy pocos con síndrome de Dravet. – PCDH19: este gen, que se encuentra en el cromosoma X, codifica la protocadherina 19, una proteína que ayuda a las neuronas a adherirse entre sí a medida que migran para formar redes y reconocer otras células. Debido a que los varones solo poseen una copia del cromosoma X, incluso si esta mutación ocurre en varones, crea un tipo de células que contienen la proteína protocadherina 19 funcional, de manera que no ocurre ningún problema. Sin embargo, se cree que las mujeres (que tienen dos cromosomas X) se ven afectadas cuando una de las copias está mutada y la otra es normal. Por lo tanto, se generan dos poblaciones diferentes de células que contienen protocadherina 19, y se cree que sus interacciones anormales causan los síntomas de la enfermedad. Epilepsia Restringida a Niñas con Retraso Mental (EFMR – Epilepsy with Mental Retardation limited to Females) es su propio síndrome, que afecta principalmente a las mujeres, aunque imita y se parece al síndrome de Dravet en varios aspectos. El inicio convulsivo es más tarde en esta epilepsia (unos 11 meses de media frente a los 6 meses de media en el síndrome de Dravet), la fotosensibilidad es menos común, los grupos convulsivos son más comunes y responden a los esteroides, un enfoque que no se usa en el síndrome de Dravet. – GABRA1: GABA es el neurotransmisor primario. Los receptores en las neuronas que aceptan este neurotransmisor se denominan “GABR” (R para receptor) y se dividen en dos grupos: A y B. GABRA1 codifica el receptor alfa-1 y las mutaciones se encuentran en varias epilepsias incluyendo Epilepsia Ausencia Infantil, Epilepsia Mioclónica Juvenil y Epilepsia Generalizada Genética. Algunos casos de síndrome de Dravet se asocian con mutaciones en el gen GABRA1. – GABRG2: este gen codifica el receptor gamma-2 GABA y se han encontrado mutaciones en pacientes con Epilepsia Generalizada con Crisis Febriles Plus (GEFS+), así como en algunos pacientes con síndrome de Dravet. – STXBP1: este gen codifica la proteína de unión a sintaxina 1, que participa en el proceso de fusión de las vesículas (glóbulos que contienen sustancias químicas como los neurotransmisores) de la célula con la membrana. Por lo tanto, las mutaciones en este gen pueden afectar a la capacidad de la célula para liberar neurotransmisores. Se han encontrado mutaciones en pacientes con síndrome de Ohtahara, síndrome de West y epilepsias no específicas con componentes variables de discapacidad intelectual y trastornos del movimiento. – HCN1: este gen codifica un canal iónico positivo no selectivo (lo que significa que permite el paso de calcio, potasio y otros iones positivos) y las mutaciones generalmente dan como resultado una ganancia de la función. En algunos pacientes Dravet con mutación HCN1, la presentación se parece al síndrome de Dravet clásico. – CHD2: este gen codifica la proteína 2 de unión al ADN de helicasa de cromodominio, que modifica la expresión génica. Todos los pacientes diagnosticados como síndrome de Dravet que tenían mutaciones en el gen CHD2 empezaron su epilepsia más tarde de lo normal (edades 1, 2 y 3 años), lo cual en general parece ser una característica común de las mutaciones CHD2. Se ha descrito también en pacientes con síndrome de Jeavons, Lennox-Gastaut y otras epilepsias. – KCNA2: este gen codifica un canal de potasio retardado que ayuda a una neurona a repolarizarse después de la activación. Los pacientes que se creen que tienen síndrome de Dravet con esta mutación lograron estar sin crisis en edad adulta, un resultado que a menudo no se obtiene en la forma clásica del síndrome de Dravet.

Vivir con Dravet

En la actualidad no existe cura para el síndrome de Dravet; sin embargo, es posible reducir el número y la gravedad de las convulsiones con tratamientos farmacológicos (medicamentos antiepilépticos) y evitando los factores desencadenantes. El tratamiento del síndrome de Dravet requiere un tratamiento integral. Además de los medicamentos, otros tratamientos no farmacológicos pueden ser útiles junto con medidas de atención integral. La familia juega un papel crítico.

Tratamientos Todos los tratamientos deben realizarse bajo la supervisión de un médico con conocimientos sobre el síndrome de Dravet. Hay muchos tratamientos antiepilépticos en todo el mundo, pero es posible que algunos no estén aprobados oficialmente en nuestro país. Toda iniciación, cambio o modificación del tratamiento antiepiléptico debe realizarse solo con la aprobación del médico que sigue regularmente al paciente. Si tiene alguna pregunta sobre los tratamientos, no dude en consultar a este médico. Se pueden usar varios tratamientos para pacientes con síndrome de Dravet: Farmacológicos y no Farmacológicos.

A/ TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS Los medicamentos antiepilépticos son un grupo diverso de productos farmacéuticos, utilizados en el tratamiento de las crisis epilépticas. En todo el mundo hay una gran cantidad de medicamentos antiepilépticos disponibles. Se dividen en varias clases. Su uso depende del trastorno epiléptico específico. Algunos pueden mejorar la situación del paciente, mientras que otros pueden empeorarlo. La disponibilidad de medicamentos específicos en cada pais dependerá de las regulaciones gubernamentales y las decisiones de comercialización del fabricante farmacéutico. El síndrome de Dravet es una epilepsia altamente farmacorresistente, lo que significa que las convulsiones son difíciles de controlar, y que muchos pacientes se tratan con más de un medicamento antiepiléptico.

1/ Medicamentos frecuentes Por experiencia, se conoce que el valproato y las benzodiacepinas son eficaces en la reducción de las crisis de estos pacientes. Se recomienda iniciar el tratamiento con valproato tras la primera crisis. Si no se consigue control de las crisis, se recomienda agregar topiramato o bien estiripentol. Tanto estiripentol como topiramato se suelen administrar añadiendo de base valproato y clobazam. 2/ Medicamentos a evitar La lista a continuación indica algunos de los medicamentos que pueden empeorar las convulsiones y, por