El síndrome de Dravet

El síndrome de Dravet, también conocido como Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia (SMEI), fue descrito en 1978 por la psiquiatra y epileptóloga Charlotte Dravet. Desde 1989 la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) lo incluye dentro del apartado de ‘Epilepsias y síndromes indeterminados respecto a la localización con crisis generalizadas y focales’. El síndrome de Dravet es una enfermedad de origen genético y se encuadra dentro de la familia patológica de las canalopatías, ya que aproximadamente el 80% de los pacientes afectados presenta una mutación en el gen SCN1A.

La edad de aparición de la enfermedad se sitúa entre los 4 y 12 meses de vida, caracterizándose por convulsiones clónicas o tónico-clónicas generalizadas o unilaterales de duración prolongada tanto en un contexto febril como en ocasiones en ausencia de fiebre. En edades más avanzadas, es frecuente la aparición de otro tipo de crisis, como mioclonías, ausencias atípicas y parciales complejas. Otras comorbilidades como el retraso del desarrollo y los EEG anormales a menudo no son evidentes hasta el segundo o tercer año de vida.

Los problemas comunes asociados con el síndrome de Dravet incluyen: – Convulsiones prolongadas – Convulsiones frecuentes – Trastornos en el comportamiento y espectro autista – Retraso en el desarrollo – Dificultades en el movimiento y el equilibrio – Afecciones ortopédicas – Problemas odontológicos – Problemas de lenguaje y habla – Problemas de crecimiento y nutrición – Dificultades para dormir – Infecciones crónicas – Trastornos de integración sensorial – Deficiente funcionamiento del sistema nervioso autónomo (que regula cosas como la temperatura corporal y la sudoración)

Las opciones de tratamiento actuales son limitadas, y el cuidado constante requerido para una persona que padece el síndrome de Dravet afecta gravemente la calidad de vida del paciente y la familia. Los pacientes con síndrome de Dravet enfrentan una tasa de mortalidad de alrededor del 15% debido a SUDEP (muerte súbita inesperada en la epilepsia), convulsiones prolongadas, accidentes relacionados con convulsiones como ahogamiento e infecciones. La investigación para una cura ofrece a los pacientes y familias la esperanza de una mejor calidad de vida para sus seres queridos.

¿Cuántos afectados existen? El síndrome de Dravet no se describió hasta finales de 1970 y hasta 2003 no existió un test genético que ayudara a diagnosticar la enfermedad. Esto explica que el número de afectados no se conozca con exactitud. Se estima que la incidencia de la enfermedad es de 1 de cada 16.000 nacimientos, lo que la encuadra en el grupo de enfermedades raras (afecta a menos de 1/2.500). Aproximadamente un 25% de los pacientes presenta una historia familiar de epilepsia. Según los últimos estudios, se calcula que en España hay entre 348 y 540 pacientes correctamente diagnosticados. Sin embargo, los datos de prevalencia de la enfermedad nos invitan a pensar que el número de pacientes diagnosticados debiera ser superior a 2.000.

Diagnóstico En el primer año de vida, y especialmente en los primeros episodios, es frecuente confundir el síndrome de Dravet con convulsiones febriles. La diferencia entre una y otra entidad es relevante, ya que en el caso de las convulsiones febriles no se trata de epilepsia, por lo que no está indicado un tratamiento crónico con fármacos antiepilépticos. El síndrome de Dravet, en cambio, precisa de medidas de prevención de la fiebre, cobertura antiepiléptica y tratamiento agresivo inicial ante la posibilidad de un estado epiléptico, así como la puesta en marcha de un programa de atención temprana, por lo que es importante que el paciente sea tratado adecuadamente y por un especialista con la menor demora posible. Hasta hace relativamente poco, el diagnóstico sólo era posible hacia los 2-4 años de vida debido a la necesidad de esperar a la evolución para poder determinarlo, pero el desarrollo del test genético, el estudio molecular y el mejor conocimiento de la clínica permiten en la actualidad hacer el diagnóstico antes. Aunque una primera crisis con fiebre en el síndrome de Dravet puede ser similar a una convulsión febril, hay, no obstante, algunas particularidades en el Dravet que permiten sospecharlo. Las crisis febriles del síndrome de Dravet aparecen en muchos casos antes de los 7 meses, tienden a ser prolongadas y a repetirse en un período breve. Además, suelen ser hemiclónicas, aunque las clónicas bilaterales o generalizadas tampoco son infrecuentes. La temperatura que las desencadena puede no ser excesivamente elevada. Aproximadamente, a un 20% de los pacientes con síndrome de Dravet no se le encontrará mutación genética en el gen SCN1A.

Aspectos a tener en cuenta en el diagnóstico del síndrome de Dravet: – Edad de inicio de las convulsiones – Las convulsiones se desencadenaron por fiebre, enfermedad, calor o emoción a la actividad – Tipos de crisis – Frecuencia de las crisis – Duración de las crisis – Las crisis no han sido controladas por la medicación – Algunos de los medicamentos empleados para las convulsiones empeoraron el cuadro – Aparición de otro tipo de crisis diferentes a las iniciales

La importancia del diagnóstico genético El síndrome de Dravet es una enfermedad para la que no se conoce cura ni fármacos específicos y que no solo es refractaria a tratamiento con los antiepilépticos disponibles actualmente, sino que algunos de estos pueden producir síntomas más severos y de difícil control. Así, se hace imprescindible un diagnóstico precoz que combine diagnóstico clínico y genético. El diagnóstico clínico se realiza a través de una detallada historia de crisis convulsivas, tipo de convulsión, edad de debut, etc., además de pruebas diagnósticas como electroencefalogramas, resonancia meagnética y tomografía computarizada. El diagnóstico genético permite identificar la causa genética molecular del síndrome de Dravet. De esta forma, los pacientes y sus familiares se pueden beneficiar de un apropiado consejo genético familiar y de un servicio de cribado prenatal si desean tener más descendencia. Por otra parte, permite confirmar el diagnóstico clínico previo, ayudando a la administración de un correcto tratamiento para estos pacientes y un mejor seguimiento de la enfermedad. Por todo ello, la inclusión del diagnóstico genético en la práctica clínica habitual, en combinación con el diagnóstico clínico proporcionado por los neurólogos pediatras, permitirá establecer una rutina diagnóstica de calidad que beneficiará a los pacientes con síndrome de Dravet.

Causas Alrededor del 80% de los pacientes diagnosticados con síndrome de Dravet tienen una mutación en el gen SCN1A. Este gen codifica la producción de canales de iones de sodio, que son proteínas de poros incrustadas en la membrana celular que permiten que los iones de sodio entren y salgan de la célula, propagando señales eléctricas. Algunos pacientes que parecen tener síndrome de Dravet tienen otras mutaciones, incluyendo SCN2A y PCDH19, que se corresponden con otros síndromes.

– El 90% de las mutaciones del SCN1A son de novo, lo que significa que no se ha heredado y no se encuentra en los padres del paciente. – Del 4 al 10% de las mutaciones del SCN1A se heredan de los padres. En este caso, hay un 50% de probabilidad de pasar la mutación a futuros niños. – Hay más de 6.000 posiciones para que ocurra una mutación en el gen SCN1A. Por lo tanto, la mayoría de las mutaciones de los pacientes no se han reportado en otras personas. – Se puede observar cualquier tipo de mutación SCN1A en el síndrome de Dravet, y el tipo de mutación no predice la gravedad de la enfermedad. – Las mutaciones en el gen SCN1A también se asocian con migrañas, convulsiones febriles (FS) o epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (GEFS +).

Síntomas clínicos

El síndrome de Dravet es un trastorno del neurodesarrollo que se caracteriza por una epilepsia severa resistente al tratamiento que presenta las siguientes características clínicas y electroencefalográficas: – Inicio en el primer año de vida – Desarrollo cognitivo normal previo al inicio de la crisis – Resistencia al tratamiento farmacológico – Crisis convulsivas prolongadas (más de diez minutos) – Normalidad inicial con deterioro posterior del EEG, asociado a deterioro cognitivo progresivo con ataxia y otras alteraciones motoras

En la mayoría de los casos, las crisis epilépticas comienzan en el primer año de vida. Las primeras crisis están relacionadas con la aparición de fiebre y son convulsiones generalizadas tónicas-clónicas o unilaterales. En muchas ocasiones estas crisis desembocan en estatus epilepticus (episodios de larga duración o con repetición sin recuperación de la conciencia). Con el tiempo, también aparecen crisis afebriles o relacionadas con otros estímulos, y otro tipo de convulsiones como las mioclonías, ausencias atípicas y crisis parciales-complejas.

A partir del segundo año se empiezan a observar síntomas de retraso en el desarrollo cognitivo y psicomotor. En muchos casos se observan ataxia, trastornos incluidos dentro del espectro autista, problemas alimenticios, de crecimiento y trastornos del sueño. El habla suele ser una de las facultades más afectadas. Existe un alto porcentaje de casos que no cumplen todos los requisitos señalados. También se hallan otras formas de epilepsia de inicio clínico similar pero que no evolucionan de forma tan negativa.

Factores desencadenantes de las crisis en el síndrome de Dravet – Cuadro de fiebre – Cambios bruscos de la temperatura corporal (baño, calor, ejercicio físico…) – Determinados estímulos como patrones visuales, luces, etc. – Emociones intensas

Trastornos habituales asociados al espectro del síndrome de Dravet – Coordinación, crecimiento y nutrición – Características del espectro autista y discapacidades de comunicación – Problemas cardiovasculares – Desarrollo y trastornos cognitivos – Salud dental – Disautonomía (problemas con las funciones corporales automáticas: regulación de la temperatura, disminución de la sudoración, función intestinal lenta y frecuencia cardíaca a veces rápida) – Infecciones respiratorias recurrentes e infecciones del oído – Condiciones ortopédicas (como deformidades de los pies, curvatura de la columna vertebral o escoliosis y dificultades para caminar) – Trastornos del sueño

Mortalidad La mortalidad asociada al síndrome de Dravet ha sido descrita en los últimos estudios con porcentajes alrededor del 15%, debido principalmente a la SUDEP (muerte súbita inesperada en la epilepsia), convulsiones prolongadas, accidentes relacionados con convulsiones como ahogamiento e infecciones. La SUDEP representa actualmente la mitad de los casos de mortalidad en el síndrome de Dravet. En los últimos años, se ha producido una leve mejoría de los datos, que puede ser debida a un mejor manejo de las crisis y a una mejor elección de los fármacos antiepilépticos.

¿Qué son las crisis epilépticas? Las crisis o ataques epilépticos son episodios de alteración de la función del cerebro en forma de hiperexcitabilidad neuronal. Durante ellas, la señal eléctrica que utilizan las neuronas para comunicarse entre sí se propaga de forma desordenada y excesiva a otras neuronas vecinas e incluso a regiones alejadas. Las crisis epilépticas afectan a la corteza cerebral, donde se albergan funciones cerebrales que requieren de nuestra voluntad (por ejemplo, hablar, entender, pensar, memorizar, mover los músculos, prestar atención) y es la que recibe información de los órganos de la visión, el oído, el tacto, el olfato y el gusto. Cuando se produce una crisis epiléptica se alteran una o varias de estas funciones, por este motivo, los síntomas durante las crisis epilépticas son muy variables y reflejan la función de la región de corteza cerebral que ha provocado el inicio de la crisis y las funciones de las zonas donde se propaga. Las crisis suelen tener una duración breve, menos de dos minutos, a veces sólo unos segundos. Inmediatamente después de una crisis las neuronas afectadas pierden transitoriamente su función, pues durante la excitación eléctrica consumen toda su energía. Por este motivo, después de cada crisis los enfermos suelen encontrarse cansados, somnolientos, confusos, con debilidad en alguna parte del cuerpo o con dificultad para hablar durante minutos o varias horas. Pasado este tiempo las neuronas recuperan la energía y reanudan su función normal.